Nature Neurosci. 16(2013)1409-1416.
記憶を整理する大脳シナプスの運動を発見 ― 抑制伝達物質GABAが関与
要約 大脳の神経結合（シナプス）の整理や消去には興奮性伝達物質グルタミン酸と供に、抑制性伝達物質GABAが必要であることがわかった。抑制性伝達物質GABAは脳の発達、学習記憶、睡眠、自閉症や統合失調症などの精神疾患に深く関係している。
予備知識
大脳の働きを司る神経細胞は大樹のように見事な枝（樹状突起）を多数伸ばし（図1）、その枝には１ミクロン以下の大きさのとげ（スパイン、注３）が無数に生えています（図1B）。このとげに神経細胞間のシナプスができます（図1）。このシナプスによって作られる神経細胞の回路で情報が処理されることにより、我々の脳は高度な機能を営むことができます。この回路の動作を決めるのがシナプス結合の強さです。
面白いことに、大脳でシナプスの出来るスパインの形は著しく多様で、それには深い意味があると考えられてきました（図1）。我々は２光子励起顕微鏡を用いることによりスパインの大きさがシナプス結合の強さを決めていること、そして、学習によってスパインの大きさが変わることなどを、世界に先駆けて明らかにしてきました。スパインは脳の記憶素子の様です。
解説
東京大学医学系研究科の河西教授、葉山博士課程大学院生、野口助教らは、２色のレーザーで興奮性伝達物資グルタミン酸と抑制性伝達物質ギャバ(GABA、注１)のそれぞれを放出することにより、大脳のシナプス（注２）の収縮や除去を誘発することに初めて成功した。この結果、シナプスの増大は単一シナプスに限局するのに対して、収縮・除去は側方に広がり、増大と競合して、シナプスの選別を著しく強化することがわかった。このGABAの作用は神経突起内のカルシウム濃度上昇の抑制による。従来よりGABAは活動電位の発生を抑制すること普通考えられているが、今回それに加えてGABAにはシナプス周囲のカルシウム上昇の抑制による細かな調整があることが明らかとなった。脳機能は興奮性伝達物質グルタミン酸と抑制性伝達物質GABAの綱引きで決まり、GABAは脳の様々の機能の発達、その臨界期、睡眠、自閉症や統合失調症などの精神疾患に深く関係している。今回の研究は、これらの精神現象や疾患の理解に新しい展望をもたらす。
解題
我々がものを覚える時、大脳では神経間の結合（シナプス）の強さが変わっている。大脳の興奮性のシナプスは神経の樹状突起のスパイン（注３）という棘構造にできる。シナプス結合が増強するときにはこのスパインが大きくなる運動が起きることを河西研究室では見つけていた。頭部増大はグルタミン酸の光による投与（２光子アンケイジング法）（注４）で誘発することができる。この頭部増大現象はスパインで個別的に起き、長期増強（注５）という記憶の基盤となる現象の素過程であることが認められている。一方、シナプスが減弱する長期抑圧現象（注６）が、どういう場合に起きるのか、シナプスの形態変化とどう対応するのかは、単一スパインでこの現象を誘発することができなかったので、解明が進んでいなかった。何故、スパインの収縮や除去が起こしにくいかは、我々が頭部増大を発見した時点(2004年)から10年近く謎であった。
今回、我々は、グルタミン酸の２光子アンケイジングに加えて抑制性伝達物質GABA（注１）の青色レーザーによるアンケイジングを組み合わせて刺激した所、強いスパイン収縮と除去が起こせることを見いだした。更に、意外なことに、頭部増大は刺激したスパインに限局するのに対して、頭部収縮・除去は側方に広がり、周囲のシナプスをも減弱させることがわかった。この際、周囲のシナプスに増強刺激が入っている場合には、増強と収縮で競合が起き、より強い入力を受けたシナプスが増大して残る。この様に、収縮が起きる条件では、シナプスの選別過程がより厳しくなり、強い入力を受けたのみシナプス残るようになる。抑制伝達物質GABAは活動電位の発生を抑制するのが主たる作用であると考えられてきたが、今回研究からGABAにはシナプスを選別する直接的作用があることがわかった。即ちGABAはシナプスでカルシウム流入を調節することにより、スパイン収縮や選別を起こす。GABAによる抑制がない場合にはシナプスの増大のみおきて、除去が起きず、選別が進まない。従って、適切なGABA入力がないと、高度な学習に必要なシナプスの選別、あるいは記憶の整理が起きない。
神経回路は興奮性のグルタミン酸入力だけだと爆発的に活動するだけなので、抑制性のGABA入力がこの活動に拮抗することが脳の計算的過程に必要であると考えられている。今回の研究は、これに加えて大脳の記憶現象の基盤には、シナプスの細胞運動があり、興奮性と抑制性の伝達物質がこれを巧妙に調整していることが明らかとなった。脳の発達、たとえば言語の発達においては臨界期という感受性の高い時期があることが知られている。動物実験ではこの時期には、シナプスの整理が促進し、これにはGABA神経の関与が必須であることが知られていたがその理由は不明であった。今回の研究はこの謎に明快な説明を与える。また、我々は、睡眠の後で、記憶が整理されていることに気がつくが、睡眠時にはGABAが強勢となり、シナプス除去が起きやすい。従って、この睡眠時にも同様の機構が関係しているかもしれない。興奮抑制のバランスの障害は、統合失調症、自閉症などにも見られ、神経回路再編におけるGABAの作用はこれまで考えられてきたより直接的で精密である可能性がでてきた。 GABA作動薬は、睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、麻酔薬などとして医薬品の中でも最も頻繁に使われる。適切な使用が脳に与える影響は大きい。今後は、情動記憶や薬物依存に関係するシナプスの運動や、それに与えるGABAの作用も調べたい。
（注１）GABA：ガンマアミノ酪酸、抑制性の神経伝達物質の主役、脳内で合成される。これに対してグルタミン酸は興奮性神経伝達物質の主役である。
（注２）シナプス：神経細胞の接合部位でグルタミン酸やGABAが放出され、受容される。
（注３）樹状突起スパイン：大脳の興奮性シナプスは特有の棘構造（スパイン）にできる。この構造は運動性に富み、我々の速い精神活動の基盤になる。
（注４）２光子アンケイジング法：二つの光子が同時に分子に吸収される非線形な現象を持ちいて点状に分子を励起する顕微鏡を２光子顕微鏡という。この顕微鏡をグルタミン酸を放出する化学反応に用いて、点状にグルタミン酸を放出して単一のシナプスを刺激する方法。
（注５）長期増強：興奮性シナプスが適切な刺激を受けると長期間に渉ってその結合強度が増大する現象。神経系で広範に観察されるが、スパインシナプスの形態変化を伴って発生した場合には数日から年にわたって持続する。
（注６）長期抑圧：長期増強の逆に結合強度が減少する現象。スパインの運動によりシナプスが消滅した場合には、長期間持続する。