代表的文献　運動するシナプス

1.  Sawada,T., Iino, Y., Yoshida, Y., Okazaki, H., Nomura, S., Shimizu, C., Arima, T., Juichi, T., Zhou, S.,  Sakurai, T., Yagishita, S., Yanagisawa, M., Toyoizumi, T., Kasai, H.*, Shi, S.* (2024) Prefrontal synaptic regulation of homeostatic sleep pressure revealed through synaptic chemogenetics. Science 385, 1459-1455. DOI: 10.1126/science.adl3043

我々は薬(A/C dimerizer)の腹腔投与で遺伝学的に標識したスパインシナプスの増大を起こす方法を開発しました。この方法でマウスの内側前頭前野で大域的にスパイン増大を起こすと睡眠が誘発されることがわかりました。スパイン形態が脳機能において重要な役割を果たしていることを支持します。

2.  Ucar, H., Morimoto, Y., Watanabe, S., Noguchi, J., Iino, Y., Yagishita, S., Takahashi, N. & Kasai, H. (2021). Mechanical actions of dendritic-spine enlargement on presynaptic exocytosis. Nature 600, 686-689 (Dec 23).    

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natureダイジェスト「ニューロン間の情報伝達は押す力でも引き起こされる！」

テルモ生命科学振興財団     生命科学DOKIDOKI研究室

スパインシナプスの増大には速い相は、シナプス前終末を押して開口放出を促進することを発見。その効果は20分ほど続いた。今回の研究からスパイン増大の力は平均0.5kg/cm2と求まった。この力は、平滑筋の収縮力と同じ。この機械力でスパインはスパイン増大の長期化のスペースを確保し、一方、短期的には増大効果をシナプス前部にで読み出されると考えられる。シナプス前部可塑性としては、シナプス特異性のある初めてのものであり、短期記憶への関与する可能性がある。

3. Kasai, H, Ziv, N., Yagishita, S., Okazaki, H., Toyoizumi, T. (2021).  Spine dynamics in the brain, mental disorders and artificial neural networks. Nature Reviews Neuroscience 22:407-422.

スパインシナプスの10年振りの総説。スパインは単なる記憶素子でなく、脳のアルゴリズムを体現している。例えば、ヘブ学習、強化学習、３因子学習、などの外因性動態は活動依存的可塑性と呼ばれる。これに対して、内因的動態（自発運動、揺らぎ）がスパインの体積分布や生成消滅に大きな影響を与え、膨大な新らしい記憶と少しの古い記憶が残る原因となり、個体の適応や創造性ということに寄与している。外因・内因的動態の双方が精神疾患に関係する。AIの大きな進展はシナプス動態から示唆される可能性がある。

4. Noguchi, J., Nagaoka, A. , Hayama, T. , Ucar, H., Yagishita, S., Takahashi, N. & Kasai, H.. (2019). Bidirectional in vivo structural dendritic spine plasticity revealed by two-photon glutamate uncaging in the mouse neocortex. Scientific Reports, 9:13922. 

個体大脳新皮質でスパイン形態可塑性が起きることを初めて検証。増大は選択されたスパインにしか起きない。収縮は海馬スライス同様どのスパインにも起き、側方のスパインに広がる。

5. Humble, J., Hiratsuka, K., Kasai, H. & Toyoizumi, T. (2019). Intrinsic spine dynamics are critical for recurrent network learning in models with and without autism spectrum disorder. Frontiers in Computational Neuroscience 13,A38 

スパイン揺らぎは、再起型の神経回路においてHebb学習の暴走を防ぐ。一方、揺らぎによる記憶の劣化は自発的局所的なHebb学習があれば補償される。

6. Moda-Sava, R.N., Murdock, M.H., Parekh, P.K., Fetcho, R.N., Huang, B.S., Huynh, T.H., Witztum, J., Shaver, D.C., Rosenthal, D.L., Always, E.J., Lopez, K., Meng, Y., Nellissen, L., Grosenick, L., Deisseroth, K., Bito, H., Kasai, H. & Liston, C. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced postsynaptic spine formation. Science, 364: eaat8078.     

マウスにうつ状態を誘発した後に抗うつ薬ケタミンを投与すると、前頭前野でスパインの生成が起き、うつ症状が改善するが、この際、ASプローブで新生スパインを消すと鬱症状が消去した。スパイン新生が抗うつ作用を持つ。         F1000 Recommendations

7. Ishii, K., Nagaoka, A., Kishida, K., Okazaki, H., Yagishita, S., Ucar, H., Saito, N. & Kasai, H. (2018). Volume dynamics of dendritic spines in the neocortex of wild type and Fmr1 KO mice in vivo. eNeuro 5, e0282-18.2018:1-13.    

自閉症モデルマウス大脳皮質のスパイン運動を測定すると、遅い揺らぎが増大していることがわかった。平均堆積的な変化は少ないが、スパイン生成消滅に対する影響は大きい。スパイン揺らぎと自閉症の関係が示された。

8. Okazaki,H., Hayashi-Takagi, A., Nagaoka, A., Negishi, M., Ucar, H., Yagishita, S., Ishii, K., Toyoizumi, T., Fox, K., & Kasai, H. (2018) Calcineurin knockout mice show a selective loss of small spines, Neurosci Lett 671:99-102. 

統合失調症モデルマウス(CNBKO)の大脳皮質のスパイン体積を測定すると、小さいスパインの密度が少ないことがわかった。小さなスパインが作業記憶を担っているとう可能性を指示した。

9. Noguchi, J., Hayama, T., Watanabe, S., Ucar, H., Yagishita, S., Takahashi, N. & Kasai, H. (2016) State-dependent diffusion of actin-depolymerizing factor/cofilin underlies the enlargement and shrinkage of dendritic spines. Scientific Reports 6: 32897.   

頭部増大は刺激スパインに選択的に起きるが、その際にはコフィリンのリン酸化が起きストレス繊維様の構造ができている。これに対して、スパイン収縮ではコフィリンが脱リン酸化して広がり周囲のスパインを収縮させる。

10. Nagaoka, A., Takehara, H., Hayashi-Takagi, A., Shirai, F., Ishii, K., Noguchi, J., Ichiki, K. & Kasai, H. (2016) Abnormal intrinsic dynamics of dendritic spines in a fragile X syndrome mouse model in vivo.  Scientific Reports 6: 26651.   

個体において遅いスパインの変動は、自閉症モデル動物で亢進しているが、これに可塑性阻害剤を皮質に局所投与しても、変動が減少しないので、自閉症ではスパイン揺らぎが亢進している可能性が示された。

11. Hayashi-Takagi, A., Yagishita, S., Nakamura, M. Shirai, F., Wu, Y., Loshbaugh, A.L., Kuhlman, B., Hahn, K.M. and Kasai, H. (2015). Labelling and optical erasure of synaptic memory traces in the motor cortex. Nature 525: 333-338.　

増大スパインを標識して、学習後にそれを光で消す頃により、記憶を選択的に消せる手法を確立した。解説　貯蔵された記憶を可視化・消去する新技術を開発            F1000 Recommendations

12.  Hayama, T., Noguchi, J., Watanabe, S., Ellis-Davies, G.C.R., Hayashi, A., Takahashi, N., Matsuzaki, M. & Kasai, H. (2013). GABA promotes the competitive selection of dendritic spines by controlling local Ca2+ signaling.  Nature Neurosci. 16:1409-1416.   

GABAはスパイン収縮に必須で、スパイン収縮は側方に広がる。これは活性化コフィリンが側方に広がる事により、シナプス間の競合を起こす。 解説　記憶の整理              F1000 Recommendations

13.  Noguchi, J., Nagaoka, A., Watanabe, S., Ellis-Davies, G.C.R., Kitamura, K., Kano, M., Matsuzaki, M. & Kasai H. (2011). In vivo two-photon uncaging of glutamate revealing the structure-function relationships o f dendritic spines in the neocortex of adult mice.  J.Physiol. 589,2320-2329. 

グルタミン酸uncagingを個体動物に適用して、スパイン形態機能連関が個体の大脳新皮質でも見られることを示した。

14. Kasai, H., Fukuda, M, Watanabe, S., Hayashi-Takagi, A. & Noguchi, J. (2010) Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition. Trends Neurosci. 33, 121-129.

 スパイン可塑性の代表的総説 。

15. Yasumatsu N, Matsuzaki M, Miyazaki T, Noguchi J, Kasai, H (2008). Principles of long-term dynamics of dendritic spines. J. Neurosci. 28, 13592-13608. 

スパイン運動を日のオーダで観察することにより、自発的な揺らぎがあり大きさの分布を決めていること、を明らかにした。解 説：大脳シナプスの揺らぎと記憶

16.  Honkura N, Matsuzaki M, Noguchi J, Ellis-Davies GCR, Kasai, H (2008).The subspine organization of actin fibers regulates the structure and plasticity of dendritic spines.  Neuron 57, 719-729.     スパイン動物は安定、動的２種類のアクチン繊維からなり、頭部増大では安定プールが生成されることを示した。この繊維が樹状突起に流れ出すと増大は安定化しない。解 説：運動するスパインのアクチン線維            F1000 Recommendations

17.  Tanaka, J., Horiike, Y., Matsuzaki, M., Miyazaki, T., Ellis-Davies, GCR & Kasai, H. (2008) Protein synthesis and neurotrophin-dependent structural plasticity of single dendritic spines. Science 319:1683-1687.                   

スパイン運動はスパイクタイミングで誘発した場合、タンパク質合成BDNF依存的となる。     F1000 Recommendations

18. Noguchi,J., Matsuzaki,M., Ellis-Davies, G.C.R. & Kasai, H. (2005).Spine-neck geometry determines NMDA receptor-dependent Ca2+ signaling in dendrites.  Neuron 46, 609-622.                                  

スパインネックとNMDA受容体の機能。      F1000 Recommendations

19. Matsuzaki, M., Honkura, N., Ellis-Davies,G.C.R., & Kasai,H. (2004).Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. Nature 429, 761-766. 

スパイン頭部増大運動の発見。                      F1000 Recommendations

20. Matsuzaki,M., G.C.R. Ellis-Davies, Nemoto,T., Miyashita,Y., Iino,M. & Kasai,H. (2001).Dendritic spine geometry is critical for AMPA receptors expression in hippocampal CA1 pyramidal neurons. Nature Neurosci. 4, 1086-1092. 

２光子アンケイジング法の開発とスパイン形態機能連関の発見。

21.  Maeda, H., Ellis-Davies, G.C.R., Ito, K., Miyashita, Y. & Kasai, H. (1999). Supralinear Ca2+ signaling by cooperative and mobile Ca2+ buffering in Purkinje neurons. Neuron 24, 989-1002. 

細胞内高親和性Caバッファーのケイジドカルシウム試薬による特徴づけ。

22.  Mori, A., Takahashi, T., Miyashita, Y. & Kasai, H. (1994).  Two distinct glutamatergic synaptic inputs to the striatal medium spiny neurones of neonatal rat and paired-pulse depression. J. Physiol. 476,217-228. 

線条体のグルタミン酸作動性介在神経の発見。この神経はその後、コリン作動性介在神経であることがわかる、 Higley et al. (2011) PLoS 6:e19155 。

23. Toyama, K., Komatsu, Y., Kasai, H., Fujii, K. & Umetani, K. (1985). Responsiveness of Clare-Bishop neurons to visual cues associated with motion of a visual stimulus in the three-dimensional space.  Vision Res. 25, 407-414. 

原点、ネコの高次視覚野 (MT, Clare-Bishop) のユニット解析。

シナプス前部動態

1. Takahashi, N.,Sawada,  Noguchi, J., Watanabe, S., Ucar, H., Hayashi-Takagi, A., Yagishita, S., Ohno, M., Tokumaru, H. & Kasai, H. (2015).Two-photon fluorescence lifetime imaging of primed SNARE complexes in presynaptic terminals and β cells.Nature Communcations 6, 8531. 

開口放出誘発SNAREタンパク質の分子間FRETの初めての測定。解説　伝達物質放出・分泌の新しい可視化法の開発。

2. Kasai, H., Takahashi, N. & Tokumaru, H. (2012).Distinct initial SNARE configurations underlying the diversity of exocytosis. Physiol. Rev. 92,1915-1964. 

開口放出機構の総説、超高速開口放出以外では刺激後にSNARE複合化が起きる。刺激依存的SNARE複合化を考えることが大事。

3. Takahashi, N., Hatakeyama, H., Okado, H., Noguchi, J. Ohno, M. & Kasai, H. (2010).SNARE conformational changes that prepare vesicles for exocytosis. Cell Metabolism 12:19-29.       

解説記事　Solimena, M. & Speier, S. (2010) Shedding light on a complex matter. Cell Metabloism12:5-6. 

インスリン分泌では刺激後にSNARE複合化が起きる。刺激依存的SNARE複合化を考えることが大事。      F1000 Recommendations

4. Kishimoto, T., Kimura, R., Liu.T.-T., Nemoto, T., Takahashi, N. & Kasai, H.(2006).Vacuolar sequential excocytosis of large dense-core vesicles in adrenal medulla.EMBO J. 25, 673-682. PubMed

複合的開口放出の顆粒内容物膨潤による促進を発見。開口放出に対する力学効果を初めて示唆。

5. Takahashi,N., Kishimoto,T., Nemoto,T., Kadowaki,T. & Kasai,H. (2002).Fusion pore dynamics and insulin granule exocytosis in the pancreatic islet.Science 297, 1349-52. PubMed

２光子励起蛍光法を用いてインスリン開口放出を膵島組織内で可視化。開口放出は血管側だけでなく細胞間隙で起きる。融合細孔は初期から脂質でできている。

6. Nemoto, T., Kimura, R., Ito, K., Tachikawa, A., Miyashita, Y., Iino, M. & Kasai, H. (2001). Sequential replenishment mechanism of exocytosis in pancreatic acini.  Nature Cell Biology 3, 253-258. 

逐次開口放出の発見、２光子顕微鏡による可視化。

7. Kasai, H. (1999). Comparative biology of Ca2+-dependent exocytosis: implications of kinetic diversity for secretory function. Trends in Neurosciences 22, 88-93. 

比較分泌生理学の提唱。

8. Takahashi,N., Kadowaki, T., Yazaki,Y., Ellis-Davies, G.C.R., Miyashita, Y. & Kasai, H. (1999). Post-priming actions of ATP on Ca2+-dependent exocytosis in pancreatic beta cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 760-765. 

β細胞のインスリン分泌の細胞内ATPとcAMPへの依存性。 ATP-gS はATP同様の効果だったので、加水分解でなくリン酸化が関係し、インスリン分泌の細胞外グルコース細胞内ATP依存性にはcAMPによる開口放出の増強が関係。

9. Kasai, H., Li, Y. & Miyashita, Y. (1993).  Subcellular distribution of Ca2+ release channels underlying Ca2+ waves and oscillations in exocrine pancreas. Cell 74, 669-677. 

Ca2+ 波動の原因がIP3の速い細胞内拡散とIP3受容体の不均一な分布にあることを解明（共焦点顕微鏡）。

10. Kasai, H. & Augustine, G. J. (1990). Cytosolic Ca2+ gradients triggering unidirectional fluid secretion from exocrine pancreas. Nature 348, 735-738. DOI:10.1038/348735a0 

外分泌腺の Ca2+ 波動の発見。Ca2+ 画像解析（SITカメラ）の先駆的仕事。

11. Kasai, H. & Neher, E. (1992).  Dihydropyridine-sensitive and ω-conotoxin-sensitive calcium channels in a mammalian neuroblastoma-glioma cell line.  J. Physiol. 448, 161-188.

12. Aosaki, T. & Kasai, H.  (1989).  Characterization of two kinds of high-voltage-activated Ca-channel currents in chick sensory neurons. Pflügers Archiv 414, 150-156.  

13.  Kasai, H., Aosaki, T. & Fukuda, J. (1987).  Presynaptic Ca-antagonist ω-conotoxin irreversibly blocks N-type Ca-channels in chick sensory neurons.  Neurosci. Res. 4, 228-235.

N型カルシウムチャネル (Cav2.2) を ω-conotoxin VIA が選択的に阻害することを発見。 Richard (Dick) W. Tsienと鋭く対立するも、現在では常識となっている。 

14.  Kasai, H., Kameyama, M., Yamaguchi, K. & Fukuda, J. (1986).  Single transient K channels in mammalian sensory neurons. Biophys. J. 49, 1243-1247. 

A電流(Kv1.4)の初めての単一チャネル記録。学位論文。

日本語総説

河西春郎　2010年　神経細胞の運動は記憶・認知の謎を解くか　「科学」（岩波書店）　80巻3号, p230-241 PDF file download

高橋倫子、岸本拓哉、大野光代、河西春郎　2010年　インスリン分泌におけるSNARE複合化、実験医学　第28巻　第9号　p1347-1351　羊土社