教授のメッセージ

教授のメッセージ

2017.3.

2016年は次々と良いことが起きた一年でした。まず、長く共同研究をしてくれていた野口潤君が国立精神神経センターに、林(高木)朗子さんが群馬大学に栄転しました。教室の顔の様な大きな存在でしたので、痛手ではありますが、これは研究室の宿命であり最も喜ぶべきことです。新しいメンバーも参加してくれています。研究費の面でもJST-CREST「オプトバイオ」の研究代表者になりシナプス光遺伝学を進められる一方、AMED-融合脳では「うつ病」の研究班に加わり、臨床や薬学部の先生方と精神疾患の理解と治療に挑む体制が整いました。In vitroで発見していた「シナプス揺らぎ」の個体での実在と、その亢進を自閉症モデル動物で示した論文も出版できました(Nagaoka et al. 2016)。スパイン運動をcofilinという鍵になる蛋白質が両方向性に調節する論文も出版しました(Noguchi et al. 2016)。思いがけず日本医師会からの医学賞というのをいただき、本駒込の日本医師会館で講演して来ました。私達の様な基礎研究、しかも非古典的研究を医師会が評価してくれることに深い感謝の念を抱きました。また、San Diegoの北米神経科学会で一時間の特別講演をして来ました。恐ろしい様な広い部屋に何千人という人が来てくれて最後まで席を立つこともありませんでした。年末には同窓会の様な会も開かれ長年に渡る卒業生が活躍している様子に感動しました。さて、こういう風に昨年は区切りの年だった様に思います。私達は地図のない旅人で、もっと抜本的に神経科学を変えられる、そうしなければいけないと信じ模索を続けています。2017年になり新しい感触も沢山得ています。脳や心の解明に、大学院生や研究員として参加したい人は大歓迎します。

(2017.03.01)

2016.3.

昨年は、シナプス光遺伝学の創始(Nature 525:333)とシナプス結合の可視化に新しい道(Nature Comm 6:8531)を拓くことができました。また、側坐核におけるドーパミン作用の研究(Science 345:1616)も順調に進んでおり、動物行動を支配する新しいシナプス機構が見えてきています。動物の行動実験とシナプス研究を平行して進めるのは大変ですが、それで初めて見えてくるものがあります。例えば、脳機能には神経回路の配線と発火があるのですが、それとシナプスの性質が表裏一体にチューニングされているらしいことです。ミリ秒刻みのヘブ可塑性、秒刻みの強化可塑性と呼ばれるシナプスの決める2つの時間枠があり、回路の活動がこの時間枠に入った時に学習が起き記憶が残ります。こう言う脳の状態を多数の神経の発火から推定するのは難しく、むしろシナプスレベルの観察・操作から読み解くことができます。何故なら、脳はシナプスを使って脳の高次相関を読みだしているからです。その様な方法の多くはこれから拓かれていくでしょう。色々な分野の新人の参加により、新手法を開発しながら、心やその病の解明を進めていきたいと思います。

(2015.03.19)

2015.4.

我々の研究室では、脳におけるミクロの現象学を追い求めており、昨年は、以下の重要な進展を度得ました。まず、パブロフの犬で有名な報酬による条件付け学習においてその発見(1907年)から100年以上に渡って未解決であった報酬時間枠の謎を解明しました (Science 345:1616,2014)。行動に対する報酬作用の時間枠は樹状突起スパインが検出しており、ドーパミンはこの機構を利用することにより脳内報酬信号となり、時間枠が形成されます。これには、細胞内シグナルカスケードに加えて樹状突起形態も関係しており、それらの異常で時間枠が壊れると動物や人は誤った学習をし、様々の精神症状(薬物依存症、統合失調症、うつ病などに見られる症状)が起きると推定されました。行動に直接繋がる脳の新たなミクロの現象の発見でした。現在、D2受容体を含む条件付け回路において双対なミクロ現象の解明を進めています。

また、光依存性LOV-Rac1(PA-Rac1)を用いた記憶プローブ(AS-probe)の研究も進み、複数の運動学習の中から特定の記憶だけを標識したり、その記憶を特異的に消去できる技術を開発しました。記憶に関係したシナプスを見たり、光で消去して行動との対応が捉えられるようになるのです。今年度はこれを発表して、世界の人に使ってもらえるようにし、これに軸索標識を加えてシナプスだけでなく回路を標識する方法論の構築を進めます。固定透明化脳を用いてできるだけ大規模に記憶回路を染め、ミクロとマクロを繋ぎたいと思っています。画像処理では専門家の京大工学部の石井信先生と協力しています。AS-probeをはじめLOVを使った光プローブには改良の余地が多く、まだ構想もされていない用途があり、これにも挑戦します。また、これまで蓄積してきたシナプス前部機能標識法(SNARE/FRET-FLIM法)も有効に活用していきます。

最近、覚醒動物の成熟大脳皮質でスパイン増大と神経回路の活動の対応が取れるようになりました。神経回路の活動はCa2+イメージングで行い、シナプス前部後部の活動もモニターしています。シナプス前後の活動直後に既に速い頭部増大が起き、従って、増大は回路の活動を変えているように見え、シナプスの運動性と回路の活動が協調している状態が起きるようです。この運動を起こす回路状態は特殊で麻酔時には起きません。学習記憶が成立するミクロの現場、即ち、心の状態、を可視化しつつあるということです。

このように、光プローブ、電気生理学、分子生物学、ウイルス技術を利用して、新しい現象を見ながら脳の理解を飛躍的進めたいと思っています。未来の神経科学を開拓する意欲のある若手の参加を歓迎しますので、興味のある人は連絡をください。

(2015.04.16)

2014.5.

今回、5年間の研究費を更新して、次の研究に向けて計画を練り直す大事な時期を迎えることができました。前期(2009-2013年度)は難しい実験系の構築に敢えて挑み、結果着実に研究を進めることができました。現在は、沢山のよい成果を発表する段階にあり、今年度から始まる5年間(私にとって東大Ⅲ期目)は、既に構築した方法論を応用発展させながら、多産な時期を迎えたいと思います。昨年からカルシウム指示蛋白が著しいく改善され、また待望された赤色GFP (=RFP)で毒性の弱いものが出現するなど、積年の問題が一気に払拭され、シナプス前部後部両方の活動がカルシウムシグナルで見え、学習期間中に特徴的な脳活動が可視化されてきており、言わば心ある脳の状態が顕微的に見えていると感じられる状態が実現しています。我々の開発した記憶に関連したスパインを標識し光で除去する手法(AS-probes)の応用にも拍車がかかります。こうして、覚醒脳において、その機能の本丸である記憶素子を観察し操作する先鋭的な脳研究を推進していきたいと思います。

一方、最近、ドーパミンの脳作用が様々の形でメディアでも取り上げられるようになりました。ドーパミンは我々の脳の報酬信号と考えられ、我々の行動との関係が深いからです。でも究極的に何故ドーパミンがその様な機能を担うのかは誰も知りません。最近、我々は、ドーパミンが行動を起こす神経活動のすぐ後に(temporally contingent)に与えられた時だけ、スパインの増大を強化することを見いだしました。即ち、ドーパミンが行動を強化するのは、ドーパミンがこの特有な時間枠でスパイン形態可塑性を増強することに起因する可能性が出てきました。こうして、我々は、グルタミン酸、GABA、ドーパミンD1受容体の順にその神経回路への作用を明らかにしてきましたが、この過程にはすべて重大な発見が伴っていました。グルタミン酸は記憶素子への個別的形態的書き込みを誘発します。一方、GABAは形態可塑性をより競合的にし、シナプスの選別の空間的広がりを増幅します。そして、ドーパミンは行動の直後でのみスパインの形態可塑性を強化するという、特有の時間特性を持ちます。この様に、スパインの性質を調べることで、神経伝達物質の神経回路レベルでの機能的意義が明瞭にわかってくるのです。次の標的は、精神作用の本丸であるD2受容体作用の解明です。行動実験も行いながら、精神機能や作動薬の作用機序の解明に大きな一石を投じたいと思っています。

更に、シナプス前部機能の可視化プローブの作成も進んでいます。3つあるSNARE分子の複合化の状態を決めるのは容易でなかったのですが、この問題が解くことに成功しており、いわゆるtrans-SNARE状態というのを定量的に可視化することができます。この新しい方法論で、シナプス前終末機能の長期的な変化の実態を調べます。高橋の率いるインスリン分泌グループでは、開口放出の分子過程の定量化を進めます。

このように、光プローブ、電気生理学、分子生物学、ウイルス技術を利用することにより、神経細胞の運動性を鍵に脳の理解を飛躍的進めたいと思っています。近年、脳細胞に薬や遺伝子を送る新しい戦略が拓かれてきており、精神疾患の治療に繋がる基礎研究となることを望んでいます。未来の神経科学を開拓する意欲のある若手の参加を歓迎します。興味のある人は連絡をください。

(2014.05.30)

2013.3.

長年の夢であった記憶を支える機構であるシナプスの安定性(tenacity)の個体動物における定量的観察に成功しつつあります。現在これを精神疾患モデル動物に適用し、シナプスの可塑性の土台となる安定性が精神疾患(自閉症、精神遅滞)で侵されている可能性を検討したいと思っています。シナプス可塑性というとシナプスを変える主たる機構の様に思われていますが、実は安静時の変動の方が長時間に渉るので大きな効果を持ちます。平たく言えばこれが記憶の持続と関係しますが、この安定性はこれまでの神経科学ではほとんど無視されてきました。この解明により、脳の病気の整理も進むことが期待されます。神経伝達物質としてグルタミン酸、GABA、そしてドーパミンなどのモノアミンは主役ですが、それらがシナプス形態可塑性に関与する様子もわかってきています。たとえばドーパミンが何故強化信号となるのか手がかりが得られており、行動実験とともにそれを示したい所です。また、大脳新皮質と海馬の形態可塑性の相違につて調査が進み、報告する段階に来ました。驚いたことに、動物を学習させることにより蛋白合成依存的に増大したスパインだけin vivoで標識することができるようになりました。それをoptogeneticsで取り除くことにより、獲得した学習効果を消すこともできています。記憶痕跡の可視化が個体動物でできてきたのでないかと考えています。昨年から光検出器の感度が著しく上がり、また、Ca蛍光プローブにも大きな進歩がありました。これらを利用して、これまで難航してきた、シナプスの力学的相互作用(スパインの力が前部開口放出に及ぶこと)の証明ができると考えるようになり、その作業を進めています。シナプス前部開口放出機能を全く新しい原理でモニターする方法論を使います。覚醒動物の示す様々のスパイン形態可塑性もそのカルシウム基盤がとれ、生理的意義がわかってくると思います。これらは言わば、学習過程の可視化ということになります。こうして沢山の結果が結実する時期を迎えており、新しい研究者が参入する絶好の機会となっています。電気生理、2光子顕微鏡による光イメージング、分子生物学、ウイルスによる遺伝子導入やoptogeneticsなど様々の手法を取り入れた研究を学びたい方は是非お声をかけてください。

(2013.3.5)

2012.3.

今年度の進歩として2004年にスパインの増大を発表して以来、ずっと懸案になっていたスパインの収縮を誘発するのに必要な因子が見つかり、収縮の分子基盤や他のシナプスとの相互作用などが刻銘にわかるようになってきたことがあります。結局、細胞遊走のときに使われているダイナミックな細胞運動がある場合には入力特異的に、また別の条件では周囲と競合しながら起きており、樹状突起のダイナミックな運動によりシナプスの選別が起きると考えられます。この過程でわかった化学的な手法を使うと、成熟動物の新皮質のシナプスでも系統的に除去することができることもわかってきました。これまで、光でシナプスを変える方法論を構築してきましたが、化学的な方法もあるということです。言い換えれば、in vivoの成熟大脳皮質で光遺伝学的もしくは化学的にスパインを自在に制御出来つつあり、このような相補的で多軸的戦略がいよいよ可能になってきた現在のタイミングで、個体レベルの行動とシナプス機能の関連を取ることが今年の挑戦と考えております。既に、複数の学習課題の構築を進めており、いよいよ行動のシナプス基盤を目にできる日も近いかと感じています。現在は、スタッフが充実しており、電気・光生理学から生化学、分子生物学、光イメージング、動物学習課題、in vivoイメージングなどを習得する絶好のチャンスとなっています。最も大切なことは、生命科学の神秘に挑戦したいという科学的好奇心です。我々の方向性に興味を持って下さった若手研究者の方は、これまでの専門分野と異なっている、難しそうであるなどの理由で尻込みせず、気軽に声をかけてくださると嬉しいと思います。

(2012.3.24)

2011.4.

私の研究室では頭の働きの不思議を明らかにするために、光イメージングと光刺激を組み合わせた研究手法で研究を進めきました。この20年の間、信じられない様な発展がこの分野にはあり、その勢いは加速しています。私の研究室の最近一年の進歩としては、シナプス前部機能や分泌機能を読み出すFRET蛍光プローブができたこと、覚醒動物でのシナプスレベルの観察が可能となったこと、また、シナプスの形態や運動を変える光プローブの改良が顕著に進み個体動物への応用が視野に入って来たことなどがあります。ケイジド試薬や蛍光色素の改良も続けています。これらの新手法は脳や細胞の機能の理解に強力な方法となるでしょう。とはいえ、実験は若い共同研究者達が行っており、私の仕事は共同研究者の力を最大限に引き出すようにテーマや環境を整えたり、発表やプロモーションを助けて、一人前の研究者を育成したりすることにあります。最近になり、私の共同研究者3名が国内外の教授に就任したのは本当に嬉しいことでした。また、昨年度は上原記念生命科学財団から上原賞をいただき、新たな一歩を踏み出す区切りとなりました。日本は現在、第二次世界大戦以後最大の困難の中にあります。そこで、終戦後の日本の研究者が不足の中で大変な活躍をしたことが思い出されます。不足の中だからこそ、何が大事か見えたのかもしれないと思います。私も自分や若い人達の好奇心に忠実に重要な問題に挑んでいきたいと思っています。

(2011年4月11日)。

2010.7.

覚醒脳の顕微観察に成功しつつあります。これから指示・制御プローブを入れ運動の実態を解明します。また、ベータ細胞で続けている開口放出準備状態のプローブも軸索シナプス前終末で使える見通しとなっており、これが神経回路の解析に威力を発揮する日が来るでしょう。光制御プローブの開発は予想通り広範かつ活発に行われており、その有効利用に神経科学の将来がかかっています。我々にとって一番興味のある自分の個性とは何か、心の病気とは何かという問いの重要な部分は神経細胞運動の個性や異常に起源があるという予想は、豊かな細胞運動を見ていると肌で感じられます。これを如何にうまく科学の俎上に載せるかが腕の見せ所です。研究も個性が一番大事なところです。日本の研究の利点の一つは欧米の悪しきアカデミズムから距離をおけるところにあり、そういう環境の中で、若手の育成を含めて、世界をリードし後世に残る科学の流れを作ることが大事であると思っています。

(2010年7月3日)

2009.5.

我々の研究室では、研究費(5年間)の更新に成功した所です。昨年に発表した論文 (Neuron 57:719, Science 319:1683)においては、スパインシナプスの運動(頭部増大)がアクチン重合による力で速く起きること、また、同期発火刺激でも起きること、更に、同期発火刺激の場合には蛋白質合成も動員され、長期記憶としての性格を強めることを明らかにし、認知・記憶とシナプスの運動の関係が強く示唆されました。一方、シナプスの安定性の基盤や、その大きさと年齢・寿命の関係を初めて明らかにし(J. Neurosci. 28:13592)、シナプス形態と記憶・疾患を関連付ける新しい研究の方向性を示しました。これらを受けて、本年から展開する研究においては、シナプス運動と高次脳機能の関係を具体的に可視化する作業を進めていきます。即ち、覚醒脳におけるシナプスの運動性の可視化、薬物作用、光によるシナプスの書き換えと神経活動・動物行動の関係などをin vivoで進めます。これらの現象の基盤となる分子・細胞過程の解明や光技術の開発、また、シナプス運動性の帰結の解明や開口放出可視化手法の改良などをin vitroで進めていく必要もあります。今年は初年度ですが、この目標を5年間で達成できるように強い覚悟で望みたいと思います。この様な覚醒脳活動の物理基盤の解明に若い研究者が意欲的に参加してくれることを強く希望します。

(2009年5月25日)

2008.1.

東大に移ってからちょうど2年になりますが、こちらで行って来た仕事の論文の多くが採択され、現在は、次のステップに進む非常に大切な時期を迎えています。出版を待って、個々の仕事の解説記事を用意する予定です。昨年、生理学領域には新しい強力な方法が加わりました。光りで膜電位を制御するchannelrhodopsin類の登場です。我々の研究室でも准教授の松崎君が中心となりこれを用いた仕事を昨年発表しましたが(PNAS 104:8143, 2007)、その威力は神経科学の様相を変えるであろうと考える人が多いです。これまで我々が開発してきた光りでシナプスを刺激する方法と組み合わせると、光りによって神経細胞の活動電位もシナプス可塑性もかなり自在に起こして、その効果を見ることができるようになるはずです。記憶や認知を観察するだけでなく、それらを光りで操作します。新しい方法論の開拓と生物現象の解明が表裏一体となっている実り多い開拓者の時代です。

(2008年1月25日)

2007.3.

 私は脳機能をシナプスレベルで理解し裏をとることはこれまでほとんど成されておらず、従って重要であると考えています。現在の脳科学は脳の色々な領域の神経細胞の発火と脳の高次機能を対応させるところで行き止まりとなります。たとえば、どうして聴覚野が活動すると音が聞こえるのかは、手がかりがありません。記憶痕跡の様なものも、発火を考えていたのでは理解できません。しかし、神経細胞の活動をシナプスの動きまで含めて考えると、途端に現象が豊になり、新たな説明の可能性がでてきます。たとえば記憶痕跡はシナプスの安定性を考える路線で解かれていくと考えられます。大脳のシナプスが見えていなかった時には、ここに任意の仮定を置いて神経回路が考えられてきました。しかし、大脳シナプスが見えてみると、それが結構激しく動く構造であることがわかり、また、そこには非常に沢山の特徴(拘束条件)が有ることがわかり、それが脳機能に深く影響しているに違いないと思われます。これを明らかにしていくことの自然な延長上に脳の病気や個性の理解もあります。この新しい流れの研究を進めていくために、自ら方法論を開拓しながら研究を進めてゆく意欲的な若手の参加を期待しています。

(2007年3月23日)

2006.4.

大脳の活動を顕微鏡で直接見る研究は長年の夢でしたが、今、それが可能となりました。生きている脳の姿は、矢張り大変な迫力で、見えてきたものに興奮し、狼狽し、色々な想像を巡らせるのが日課となっています。10年前から始めた2光子励起法ですが、次第に研究の主力となり、気がついてみると2光子顕微鏡や2光子光化学顕微鏡として世界最大の設備を保有するようになりました。これで、もっとすごいものを見てやろう、と研究室の皆が各自考えて研究に取り組んでいます。

(2006年4月6日)

2006.3.

私達は平成18年1月に自然科学研究機構生理学研究所から東京大学医学部1号館2階及び教育研究棟2階に移動を完了しました。生理研や東京大学など周囲の方々のご協力のお陰で、既に、ほとんどの実験系が移動前の状態に復旧しており、以下に掲げているプロジェクトを推進しています。生理研はインフラが整いとても研究しやすい所でした。東大では臨床医学、工学部、理学部、薬学部、農学部や企業と方々とより緊密に協力して、一層研究を発展させていきたいと思っております。皆様のご協力ご支援ご指導を賜れば幸いです。

(2006年3月7日)

  • 教授のメッセージ
  • 代表的文献
  • 募集
  • 論文リスト
  • 機能生物学セミナー

TOPへ